Le professeur Broom travaille pour une agence secrète du gouvernement américain, sa mission est de contrôler les phénomènes surnaturels pouvant menacer la sécurité du pays. Or, dans son équipe se trouvent des êtres peu ordinaires, dont Hellboy, un colosse à la peau rouge doté d'une grande puissance physique, et Abe Sapien, un médium mi-homme, mi-poisson. Ils font équipe avec des agents du FBI, dont le jeune John Myers, pour lutter contre une créature apparue dans un musée d'archéologie de New York.
